Реперфузия, повреждение миокарда, станнирование, «кислородный парадокс», активные формы кислорода (АФК), митохондриальные поры регулирующие проницаемость (МПРП).

Чаще всего в развитии ишемического повреждения лежит резкое нарушение притока артериальной крови по одной из магистральных коронарных артерий, возникающее в результате тромбоза артерии в месте разрыва атеросклеротической бляшки. Критическое снижение коронарного кровотока приводит к прогрессирующим метаболическим, функциональным, в том числе электрофизиологическим и морфологическим изменениям в миокарде [1].

Раннее восстановление кровотока в ишемизированном миокарде является наиболее эффективным методом устранения ишемического повреждения миокарда. Реперфузия миокарда после кратковременной ишемии (длительность до 15–30 минут) предотвращает повреждение тканей. Восстановление кровотока после данного временного промежутка приводит к развитию феномена, который называют реперфузионным повреждением миокарда. Реперфузионное повреждение бывает обратимым и необратимым т. е. летальным. Если восстановление кровотока произошло в течение первых 30 минут с момента окклюзии коронарных артерий, то развивается обратимое повреждение миокарда, которое называется станнированием или персистирующей постишемической дисфункцией. При реперфузии миокарда, ишемизированного более 30–40 минут, к ишемическому повреждению добавляется еще и реперфузионное, которое проявляется увеличением зоны инфаркта [2]. Развившийся процесс носит название «кислородный парадокс». Он проявляется тем, что восстановление кровотока в ишемизированном участке сердца происходит с развитием нарастания цитолитических маркеров и ультраструктурных изменений в миокарде при реоксигенации.

Образование ультраструктурных изменений в ткани миокарда запускается при дисбалансе между повреждающим действием АФК и кислородсвязывающей функции эндогенных антиоксидантных систем. Влияние свободных радикалов на развитие реперфузионного повреждения было доказано в исследованиях Bolli R, когда было проведено сравнительное измерение концентрации АФК в норме и при реперфузии миокарда после регионарной ишемии in vivo. Клинически проявлением резкого возрастания АФК служит станнирование и прогрессирующее расширение зоны инфаркта. [3] Свободнорадикальная теория была подтверждена и на основании проведенных опытов Руднева Д. В. При проведении эксперимента с ишемизированным миокардом собаки и кролика он применил антиоксидантную терапию, которая привела к восстановлению функций митохондрий и уменьшению последствий ишемического повреждения.

В патогенезе реперфузионных осложнений важное значение имеет не только токсичное действие активных форм кислорода, но и поступление ионов кальция, натрия, воды и глюкозы к некротизированным тканям миокарда, потерявшим свою способность метаболизировать субстраты в окислительно-восстановительных реакциях.

Повышенная проницаемость митохондриальных мембран и снижение транспорта электролитов способствуют проникновению внутрь клетки воды и растворимых в ней осмотически активных соединений.

При чрезмерном поступлении в клетку ионов натрия , происходит изменение ее частичной деполяризации на стойкую, а вместо должного повышения функциональной активности, наблюдается снижение возбудимости и функции клеток.

Повышенное поступление ионов кальция сразу же после окклюзии приводит к активации мембранных фосфолипаз и нарушению целостности клеточных мембран, а активация под влиянием кальция циклооксигеназы и липооксигеназы обеспечивает избыточное образование простагландинов и лейкотриенов, которые запускают дальнейшее прогрессирование и распространение воспалительной реакции. Накопление кальция в ишемических зонах в их реперфузионный период запускает активацию прокоагулянтных механизмов в соседних, здоровых тканях, что в свою очередь, приводит к развитию тромботического процесса, эмболизации сосудов мелкого и среднего калибра, с дальнейшим нарушением васкуляризации тканей и оксигенации тканей миокарда.

Развитие набухания митохондрий в период гипоксии, обусловленное чрезмерным поступлением в них кальция, калия, фосфатов и воды, приводит к нарушению утилизации субстратов в окислительно-восстановительных реакциях, разобщению процессов окислительного фосфорилировання и дыхания, дефициту АТФ и ограничению всех энергозависимых реакций. В связи с этим усиление притока к ранее ишемизированным клеткам различных субстратов синтеза макроэргов не является фактором срочной восстановительной регенерации субклеточных фракций, в частности, митохондрий, так как проникающие с кровью субстраты не используются в должной мере или вообще не подвергаются метаболизму в аэробных реакциях. В то же время возможная активация анаэробного метаболизма усугубляет метаболический ацидоз и приводит к дальнейшей дестабилизации биологических мембран [4].

Особенное значение в патогенезе реперфузионного повреждения миокарда с летальным исходом уделяется активности митохондриальных пор, регулирующих проницаемость, которые формируют потенциал-зависимые неселективные каналы на внутренней мембране митохондрий (МПРП). Усиленное образование активных форм кислорода и повышение концентрации кальция приводит к открытию МПРП и вызывает быструю деполяризацию мембраны митохондрий, которая в свою очередь, приводит к потере электрохимического градиента. В этом случае АТФ-синтаза функционирует в обратном режиме, который направлен на восстановление деполяризации мембраны митохондрий. В результате этого митохондрии вместо энергопродукции начинают потреблять энергию.

Длительное нахождение пор в открытом состоянии приводит к поступлению воды в митохондрию, приводя к развитию отека, который в свою очередь приводит их к разрыву. Повреждение целостности приводит к высвобождению в цитозоль апоптоз-индуцирующего фактора и фактора, активирующего апоптотическую протеазу. Действие этих факторов запускает гибель кардиомиоцитов путем апоптоза.

В ряде клинических исследований показано, что выраженный апоптоз происходит в зоне кровоснабжения инфаркт-зависимой коронарной артерии. Важнейшая роль в данном процессе принадлежит капсазам, которые осуществляют свои функции 2 путями. Суть рецепторного пути заключается в том, что на кардиомиоциах синтезируются специальные рецепторы, имеющие сродство к провоспалительным цитокинам(ФНО). После активации данных рецепторов, происходит запуск капсазы 8 и капсазы 3, которая в свою очередь активирует ДНКазу, расщепляющую ДНК. Нерецепторный путь апоптоза кардиомиоцитов происходит при резком повышении проницаемости мембраны митохондрий, что приводит к высвобождению апоптоз-индуцирующего фактора, вызывающего активацию капсаз и ДНКазы, вызывающих гибель кардиомиоцитов при реперфузии миокарда.

Литература:

1. Бельченко Д. И., Сопка Н. В., Калинкин М. Н., и др. Метаболические изменения субклеточных фракций миокарда в патогенезе ишемической болезни сердца.
2. Е. В. Шляхто, Н. Н. Петрищев, М. М. Галагудза, Т. Д. Власов, Е. М. Нифонтов. Кардиопротекция: фундаментальные и клинические аспекты.// СпБ. — 2013.
3. Bolli R., Jeroudi M. O., Patel B.S et al Direct evidence that oxygen-derived free radicals contribute to postischemic myocardial dysfunction in the intact dog.Proc Natl. Acad. Sci. USA.
4. Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю. Активация липопероксидации как ведущий патогенетических фактор развития типовых патологических процессов и заболеваний различной этиологии.